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        Cell子刊:新研究揭示CAR-T細胞治療實體瘤的安全性和有效性
        [ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-04-26 09:12:50  責任編輯:  瀏覽次 ]


        人們對嵌合抗原受體(CAR)T細胞(CAR-T)治療實體惡性腫瘤的前景產生了極大的興趣,多項臨床試驗正在進行中。然而,由于缺乏腫瘤特異性靶點,這些臨床試驗的范圍受到了限制。一旦與抗原結合,CAR就會啟動強勁的T細胞激活,隨后通過通常包含CD3ζ和共刺激序列元件的細胞內信號轉導結構域對靶細胞進行殺傷。腫瘤特異性對于CAR療法的成功和安全使用至關重要。靜脈注射抗ErbB2 CAR-T細胞導致了轉移性結腸癌患者出現致命性毒副作用,因為CAR-T細胞在肺部激活后出現了不受控制的細胞因子釋放綜合癥(細胞因子風暴)。然而,ErbB受體仍然是有吸引力的腫瘤相關靶點,因為它們在許多癌癥中都有表達或過度表達。

        在一項新的研究中,英國研究人員研究了利用腫瘤缺氧作為CAR-T細胞在腫瘤微環境(TME)中特異性激活的物理線索的機會,其中腫瘤缺氧是大多數實體瘤的共同特征。他們發現,在嚴格的缺氧感應安全開關(hypoxia-sensing safety switch)的控制下表達CAR,可以避免CAR-T細胞的非腫瘤組織在靶激活(on-target, off-tumor activation,即脫靶激活),同時提供高效的抗腫瘤殺傷。這項研究提供了一種方法來克服利用CAR-T細胞治療實體惡性腫瘤的一個主要障礙。相關研究結果發表在2021年4月20日的Cell Reports Medicine期刊上,論文標題為“Hypoxia-sensing CAR T cells provide safety and efficacy in treating solid tumors”。

        為了研究CAR-T細胞脫靶激活的問題,這些作者使用了第二代泛抗ErbB CAR T1E28z,即T4-CAR,它對9種可能的ErbB受體同源和異源二聚體中的8種具有特異性,并能跨越物種屏障,與人類和小鼠ErbB受體等效結合。T4-CAR共同表達一種嵌合細胞因子受體(4αβ),當與IL-4結合時,就將IL-2/IL-15信號傳遞到細胞外結構域,從而提供了一種在體外擴增時選擇性地富集CAR-T細胞的方法,而不影響這些細胞的CAR依賴性殺傷能力。T4-CAR已被證明對頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者的瘤內遞送是安全的,但治療轉移性疾病的患者需要靜脈注射。

        然而,在臨床前,將人T4-CAR-T細胞輸注到攜帶表達ErbB1-4的HN3腫瘤的NSG小鼠體內,可導致致命的毒性,這些動物的體重迅速下降就是證明。正如在臨床上觀察到的那樣,這些小鼠的血液分析顯示了細胞因子風暴的證據。通過使用亞致死劑量的同時表達熒光素酶(Luc)的CAR-T細胞,這些作者評估了這些細胞在靜脈輸注后的急性生物分布。成像顯示,大部分注入的CAR-T細胞聚集在肺部和肝臟,而只有少數細胞到達腫瘤,盡管腫瘤細胞上有ErbB1-4的表達。對ErbB1-4 mRNA表達的分析證實,所有四種受體(即ErbB1-4)都在所有重要器官中表達,包括在肺部和肝臟。經過T4-CAR-T細胞灌注的小鼠的肝臟和肺部組織的蘇木精和伊紅(H&E)染色切片顯示存在髓樣細胞浸潤,表明這些組織中存在CAR介導的炎癥。這些數據表明,肝臟和肺部是腫瘤外CAR T細胞激活的兩種關鍵器官。

        為了開發一種嚴格的缺氧調控的CAR表達系統,這些為T4-CAR開發了一種雙缺氧感應方法。這是通過在CAR上附加缺氧誘導因子HIF1α羧基末端長203個氨基酸的氧依賴性降解結構域(oxygen-dependent degradation domain, ODD)來實現的,同時在載體的長末端重復序列(LTR)增強子區域修改CAR的啟動子,使其包含一系列連續的9個缺氧反應元件(9xHRE),從而允許HIF1α介導的CAR轉錄。這種稱為HypoxiCAR的CAR在體外顯示了CAR分子在人類T細胞細胞表面上的嚴格的缺氧特異性表達。表達HypoxiCAR的T細胞(下稱HypoxiCAR-T細胞)在低氧(0.1% O2)條件下激活時,每個細胞表達的CAR分子與組成型T4-CAR-T細胞相當。事實證明,整入HypoxiCAR的雙缺氧感應系統優于9xHRE盒(9xHRE cassette)或ODD的單缺氧感應模塊,后者在常氧條件下表現出CAR表達和腫瘤細胞殺傷的不嚴密性。使用雙缺氧感應系統的HypoxiCAR的表達嚴格限制在缺氧環境中,同時也是高度動態的,這代表了一種可以以O2依賴的方式開啟和關閉的開關。

        這種雙缺氧感應系統作為一種實現癌癥選擇性免疫治療的替代方法,利用了腫瘤微環境的最固有的特征之一:缺氧。它取得了令人信服的抗腫瘤療效,同時消除了識別正常組織中多個靶點時出現的脫靶毒性。滲入腫瘤微環境的T細胞可以向外遷移,這突出了一個潛在的安全問題:感應缺氧的HypoxiCAR-T細胞有可能重新進入健康的常氧組織。然而,CD8+T細胞遷移已被證明在遇到表達其同源抗原的腫瘤細胞時停止,這表明,當HypoxiCAR-T細胞表達它們的CAR并與表達ErbB受體的腫瘤細胞接觸時,它們向外遷移的能力可能受到限制。此外,根據這些作者的體外觀察,CAR的表達在可能離開腫瘤時迅速減少,從而大大限制了注入的CAR T細胞在腫瘤外被激活的風險。

        缺氧的腫瘤微環境不利于有效的免疫反應,在那里,缺氧可以激活諸如巨噬細胞之類的基質細胞的免疫抑制程序,調節免疫檢查點分子的表達,并促進更具侵襲性的腫瘤細胞表型。然而,令人鼓舞的是,這些作者發現缺氧并沒有對體外的T細胞效應功能產生負面影響。HypoxiCAR-T細胞也能阻止缺氧性腫瘤的生長,這表明在測試的模型中,腫瘤微環境并不是HypoxiCAR效應功能的絕對障礙。盡管這項研究中使用的HypoxiCAR-T細胞劑量并沒有完全根除SKOV3腫瘤,但腫瘤控制的喪失與駐留在小鼠體內的HypoxiCAR-T細胞數量的明顯下降相吻合。另外,與HN3腫瘤相比,SKOV3腫瘤誘導較低的CAR總體表達,這與SKOV3腫瘤的缺氧程度相對較低一致。這些觀察結果突出了適當選擇接受HypoxiCAR-T細胞的劑量和個體以實現高效的抗腫瘤控制的重要考慮。

        重要的是,鑒于這些作者也證實了HIF1α穩定化程度最高和/或強度最高的腫瘤并未排除T細胞進入上皮之間的間隙,也未排除T細胞進入腫瘤的HIF1α穩定化區域,因此很可能HypoxiCAR-T細胞應該能夠進入合適的腫瘤微環境以激活CAR的表達。雖然他們沒有觀察到接受高治療劑量的HypoxiCAR-T細胞輸注的小鼠存在治療限制性毒性的證據,但是在健康組織中存在一些微環境,比如在腸道粘膜中已觀察到“生理性缺氧”。然而,可以在HypoxiCAR中加入一個額外的自殺開關,為臨床試驗提供額外的安全水平。

        由此可見,HypoxiCAR提供了一種嚴格的、廣泛適用的策略,以克服治療實體惡性腫瘤的安全靶點缺乏的問題

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