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        Front Immunol:一種新型藥物組合性策略或有望幫助治療多種癌癥
        [ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-04-23 10:05:08  責任編輯:  瀏覽次 ]


        由于造血祖細胞能夠供應大量血細胞,針對造血祖細胞的治療性策略對于消除不想要的血細胞(比如白細胞和引發疾病的免疫細胞)往往能產生潛在的好處;然而,由于其擁有多能性,因此靶向作用這些細胞或會損害多種細胞系的產生,并導致嚴重的副作用,比如貧血及增加機體對感染的易感性;為了最大限度地減少這些副作用,研究人員就需要識別出能夠產生特定細胞系的單潛能祖細胞,單核細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞在炎性疾病和腫瘤發生過程中扮演著非常關鍵的角色。

        慢性粒單核細胞白血病(CMML,chronic myelomonocytic leukemia)是一種因單核細胞及其祖細胞過量產生而誘發的一種惡性血液腫瘤,其通常是由造血干祖細胞(HSPCs)的基因突變發展而來;白血病實際上是一種骨髓中造血細胞所誘發的癌癥類型。近日,一篇刊登在國際雜志Frontiers in Immunology上題為“An Antibody-Drug Conjugate That Selectively Targets Human Monocyte Progenitors for Anti-Cancer Therapy”的研究報告中,來自東京醫科牙科大學等機構的科學家們通過研究描述了一種能抵御慢性粒單核細胞白血病的巧妙策略,即開發出了一種新型抗體-藥物偶聯物(ADC,antibody-drug conjugate),其中包含有與抗體相連接的毒性藥物負荷,這種新型策略能夠選擇性地靶向作用特殊的細胞系,從而從源頭阻斷惡性細胞的增殖。

        造血干祖細胞能持續分化為機體全部的血細胞,普通人機體每天大約會產生5000億個血細胞,慢性粒單核細胞白血病源于造血干祖細胞的基因突變,其主要特點為患者機體外周血和骨髓中單核細胞及不成熟的異常細胞水平會發生增加;這種紊亂的造血功能會導致難治性的貧血、感染以及出血性疾病,人類機體的干細胞移植是唯一建立的治療性手段,但這種測流需要侵入性的預處理,而且會產生移植物康宿主疾病(GvHD)和難治性感染的風險,老年人群體尤其會受影響。傳統的藥物療法常常會誘導疾病緩解且會降低腫瘤負擔,但患者常常會在無反應性和致死性骨髓抑制之間發生波動。

        由于擁有多潛能性,造血干祖細胞就能補充所有類型的血細胞并自我更新。而靶向作用這些造血干祖細胞似乎能作為一種治療癌癥和其它免疫性疾病的策略,但其常常會干擾機體正常的細胞系功能并導致紅細胞缺失,進而引發貧血;而白細胞的功能障礙則會增加機體發生感染的風險,因此,識別并特異性地靶向作用單潛能祖細胞從而產生特定的細胞系或許是可取的。

        研究者Yuta Izumi表示,此前我們已經識別出了能表達單核細胞標志物CD64的單核細胞祖細胞和前單核細胞,如今我們開發出的這種新型抗體-藥物偶聯物能將抗CD64的抗體與毒性制劑dPBD(dimeric pyrrolobenzodiazepine)相結合,從而誘導增殖的人類單核細胞受限的祖細胞發生細胞凋亡,但并不會誘導穩定成熟的單核細胞發生細胞凋亡。在患者機體衍生的CMML異種移植實驗小鼠模型中,這種抗CD64-dPBD聯合策略或能殺滅增殖的單核細胞白血病細胞并阻斷其從機體中的骨髓祖細胞產生;此外,包括造血干祖細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和血小板等其它類型的造血細胞并不會受到影響;通過剔除單核細胞的來源,這種名為ADC的信心該策略或許就能消除腫瘤相關的巨噬細胞,并明顯減少攜帶實體瘤的人源化小鼠模型機體中腫瘤的尺寸。

        綜上,利用研究人員開發的這種新型雙管齊下的ADC策略或能選擇性對靶向作用患者機體中增殖的單核細胞祖細胞以及白血病細胞,并會對其它細胞系產生最小程度的附帶損傷。因此這種新型策略或能作為一種極具潛力的治療性工具來幫助抵御單核細胞白血病、實體瘤、單核細胞相關的炎性和自身免疫性疾病等多種人類疾病。

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