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        當前位置:首頁 > 動態中心 > 科研動態 PNAS:揭示前列腺癌進展和治療抗性的代謝機制
        PNAS:揭示前列腺癌進展和治療抗性的代謝機制
        [ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-04-22 10:05:50  責任編輯:  瀏覽次 ]


        近日,南方科技大學醫學院副教授胡海亮課題組與美國杜克大學醫學院病理系教授黃教悌課題組合作,在美國科學院院刊 PNAS 發表了題為:A glutaminase isoform switch drives therapeutic resistance and disease progression of prostate cancer 的研究論文。


        該研究深入探討了前列腺癌激素治療失敗和產生抗性的原因,揭示了谷氨酰胺代謝可以驅動前列腺癌進展和產生治療抗性的分子機制。有望為前列腺癌的診斷和治療提供新的代謝靶點,具有重要的理論和轉化醫學價值以及廣闊的生物醫藥開發應用前景。


         


        腫瘤細胞的代謝重編伴隨著腫瘤的生長、增殖和遷移。但是代謝改變是如何促進前列腺癌的激素治療抵抗和疾病進展仍不清楚。研究團隊發現了一個在前列腺癌激素治療過程中的谷氨酰胺同工酶的轉換機制,該機制從代謝的角度解釋了激素治療對前列腺癌有最初的治療效果但最終還是失敗的現象。具體來說,雄激素剝奪療法(Androgen Deprivation Therapy)是激素依賴性前列腺癌的標準療法,它可以去除雄性激素,因此阻止前列腺癌細胞和腫瘤的生長。該研究發現雄激素剝奪療法可以抑制谷氨酰胺酶1(GLS1)的一個剪接同工酶KGA(kidney-type glutaminase,KGA)的表達,而該酶是受雄激素受體(AR)調控的。

         

        雄激素剝奪療法通過抑制AR和KGA的表達來抑制谷氨酰胺的利用,使前列腺癌細胞進入休眠狀態,因此達到治療效果。但是休眠的前列腺癌細胞經過一段時間的潛伏或是發生一些基因突變,比如擴增癌基因MYC, 導致在雄激素被剝奪的情況下,腫瘤細胞會表達GLS1的另一個同工酶谷氨酰胺酶C(GAC),一個與雄激素無關的GLS1亞型。而該同工酶GAC具有更強的酶促活性,能夠更有效地利用谷氨酰胺代謝來促使前列腺癌細胞的復發,轉變為去勢抵抗的前列腺癌(CRPC)。

         

        該研究還測試了一類谷氨酰胺酶抑制劑對前列腺癌的治療效果,發現谷氨酰胺酶抑制劑CB-839在體內和體外對去勢抵抗的前列腺癌的治療效果均優于對激素敏感性的前列腺癌的治療效果,為治療去勢抵抗的前列腺癌(CRPC)提供了一個新的思路,即靶向腫瘤的谷氨酰胺代謝。

         

        總的來說,該研究報道了一個全新的前列腺癌對激素治療產生抗性的分子代謝機制,對前列腺癌的診斷和治療有著巨大的促進作用。


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