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        Mol Cell:抑制關鍵細胞材料的合成來減緩腫瘤的生長
        [ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-04-19 09:47:36  責任編輯:  瀏覽次 ]


        哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1,Mammalian Target of Rapamycin Complex 1)能調節機體代謝和細胞生長來對營養物質、生長和致癌信號產生反應。日前,一篇發表在國際雜志Molecular Cell上題為“mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis”的研究報告中,來自美國西北大學等機構的科學家們通過研究發現,很多癌癥或許都會攔截mTOR代謝通路來促進癌癥生長和增殖,并抑制減緩腫瘤生長的信號通路。

        通過利用蛋白質合成通路來抑制關鍵材料的產生或許能作為一種減緩腫瘤生長的有效策略;在癌細胞中,mTOR一直處于開啟狀態,即其能刺激生物合成來促進腫瘤細胞生長和增殖,這種抑制劑或能與其它療法聯合使用來強烈降低腫瘤的生長;mTOR信號通路能在營養物質供應充足的情況下來調節細胞的生長,并幫助控制整個機體的代謝狀況,該途徑或能作為一種傳感器,如果細胞能獲得足夠的營養物質,那么這一通路就會激活并促進蛋白質的生物合成。

        在很多癌癥中,mTOR信號通路能被一直激活,并能促進癌細胞的異常生長和增殖,在諸如淋巴管肌瘤病(LAM)和結節性硬化癥(TSC)等罕見遺傳性疾病中,這一通路往往會被上調,其中的非癌變組織會在機體多個部位生長。然而,目前研究人員對于mTOR激活在癌癥和腫瘤綜合征中的特殊效應并沒有進行充分地研究,本文研究中,研究人員利用癌癥小鼠模型和癌細胞系進行研究調查了癌細胞是如何利用mTOR的。他們發現,包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種類型的癌癥往往擁有不同的mTOR調節機制,但所有癌癥都會表現出激活mTOR的特殊基因。研究者Ben-Sahra教授說道,癌癥中往往有驅動這些事件發生的不同突變,但其都有一個共同點,那就是較高水平的mTOR信號。

        這種激活與正常細胞是不同的,因為mTOR信號對于所有的細胞生長都非常關鍵,癌癥驅動的mTOR激活會特異性地產生大量的S-腺苷蛋氨酸(SAM),其是一種蛋白質合成所需的代謝產物。研究人員并不想靶向作用機體中每個地方的mTOR,因為這或許會產生一些討厭的副作用,但這種新型代謝通路對于癌癥生長非常重要,因為其處于高度激活狀態。為了研究這一現象,研究人員開發了一種異種移植模型,即將患者機體衍生的癌細胞移植到小鼠體內并對這些受試小鼠應用SAM抑制劑,盡管這些抑制劑最初是被用作生物醫學研究而設計的工具,但其同樣也能減緩癌癥生長且并不會產生嚴重的副作用。結果發現,所有增殖的癌細胞都受到了影響,但小鼠機體并未表現出任何明顯的副作用。因此,這種抑制劑或能作為一種新型工具來輔助患者的癌癥治療。

        研究者Elodie Villa指出,進一步研究后我們發現,mTORC1能通過控制蛋氨酸腺苷轉移酶2α(MAT2A,methionine adenosyltransferase 2 alpha)的表達來刺激主要甲基供體SAM的合成,作為mTORC1的下游轉錄因子,c-MYC能直接與MAT2A的內含子1結合并促進其表達。此外,mTORC1還能增加WTAP(Wilms腫瘤1相關蛋白,Wilms’ tumor 1-associating protein)蛋白質的豐度,WTAP是人類N6-甲基腺苷(m6A)RNA甲基轉移酶復合體的正向調節亞基。通過控制MAT2A和WTAP的水平,mTORC1的信號就能刺激m6A的修飾來促進蛋白質的合成和細胞生長,MAT2A抑制所導致的胞內SAM水平的下降會降低m6A的RNA修飾水平、蛋白質的合成率以及腫瘤的生長。

        綜上,研究人員發現,mTORC1或能通過控制SAM和WTAP的水平來調節m6A的RNA修飾從而來啟動合成性細胞生長的翻譯機制。

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